1954年(昭和29年)、貸本漫画会社、大阪東光堂の注文で貸本漫画を描いていた横山は、出版社の社長に連れられ
手塚治虫の下に赴き、横山が描いた時代物『魔剣列剣』に目を通した手塚は「売れる漫画家」と判断、後に単行本『
音無しの剣』で漫画家デビュー。手塚はそのデビュー当時を「
かれほど『彗星のように』という形容のあてはまる男はいない」と評している
[ぼくはマンガ家]。
光文社『
少女』にて『白ゆり行進曲』ではじめての連載を行なう。
1956年、映画会社を退職した後、光文社『
少年』に発表した『
鉄人28号』が人気を博し作家的地位を確立。『鉄人28号』は『少年』誌上で手塚の『
鉄腕アトム』と人気を二分するヒット作となった。この年より上京し、以降映画会社勤務時に多くの映画を見た経験を生かして、名作を次々と生み出した。この時、鉄人28号のヒットにより本気で漫画家になろうと考えたと語っている。
『
魔法使いサリー』などの例外を除けば連続物語(ストーリー漫画)を多く描き、笑いの要素のほとんどない、ある意味で
ハードボイルドな世界の構築を得意とした(シリアスなシーンでどうしても照れ隠しにギャグを入れてしまう手塚とは好対照である)。連続する緊迫した物語の引力でグイグイと連載の最終回まで読者を引き込み続けるその手腕は、多くの読者の心を掴み、後進の漫画家・
小説家・
クリエイターたちにも多大な影響を与えた。連続物語を描く為に必要な、盛り上がり・緊迫感・娯楽性・絵の魅力・次回への引き等々の手法は、横山の十八番である。このスタイルは晩年まで変わらず、連続物語のスタイルの一つの完成形・理想形とされる。
1991年、『三国志』により第20回
日本漫画家協会賞優秀賞を受賞。受賞作『三国志』は、
1971年(昭和46年)から
1986年(昭和61年)までの15年の時間を要し、全60巻(文庫版は全30巻)というスケールで
劉備登場から
蜀漢の滅亡までが描かれた大作である。(その偉大さを称えてファンや関係者から「漫画界の万里の長城」という呼び名が与えられている。)『水滸伝』『三国志』以降、横山は日本や中国の歴史漫画中心に力を注ぐ事になる。それ以降から、手塚治虫が「漫画の神様」と呼ばれたのに対して、歴史漫画に全力を注いだ横山は、同業者や読者から「鉄人28号」にちなんで、『
漫画の鉄人』と呼ばれるようになった。